domingo, 16 de diciembre de 2007

Transcripción.

Hoy escribiré sobre el segundo proceso (en orden, no en importancia) más relevante de la Biología Molecular: la Transcripción. Sin embargo, en la última entrada traté sobre la Replicación pero dejé fuera un punto importante más por no complicar el contenido que por descuido propio, así que lo resolveré antes de adentrarnos en el otro tema.

Los Telómeros.

Si recordáis un poco la última entrada y cuando hablaba de los cebadores o primers para la replicación comenté que éstos servían para iniciar, como un punto de apoyo, como si dijéramos, la Replicación al ofrecer un extremo 3'OH para unir nucleótidos. Lo que no comenté fue qué ocurre con los primers una vez han cumplido su función. Pues bien, las DNApol normalmente tienen una función exonucleasa por la que eliminan nucleótidos, ya sea porque hay un missmatch (un desapareamiento o apareamiento erróneo por el que no hay enlaces de hidrógeno compatibles) o por otros motivos, como en el caso de los cebadores, por ejemplo.

La cuestión radica en que al eliminar estos cebadores, en los extremos de la hebra retardada de dobles hebras de DNA lineales, como es el caso de los cromosomas de células eucariotas, se produciría un acortamiento que reduciría la longitud de los cromosomas y una consecuente degradación del material genético de las células. Los extremos de los cromosomas reciben el nombre de telómeros y tienen una composición en la que interviene el DNA nuclear junto con ciertas proteínas de andamiaje especiales y, como se descubrió recientemente, RNA. La solución para el acortamiento de los telómeros se descubrió que radica en una enzima, la telomerasa. Esta enzima presenta en su estructura un fragmento de RNA complementario con el DNA telomérico, una de cuyas características fundamentales es que presenta patrones de repetición bastante particulares y que hacen que exista una buena complementariedad entre enzima y telómero. Una vez la enzima anilla en la posición apropiada, su RNA sirve de primer para elongar la hebra retardada, compensando el acortamiento de otra forma inevitable.

Dado que algunos estudios han relacionado el acortamiento de los telómeros con el envejecimiento celular y también se ha relacionado la telomerasa con la inmortalidad de las células tumorales cancerosas, se ha postulado que una activación controlada de la telomerasa podría, en efecto, permitir combatir envejecimiento y deterioro de de la salud. No obstante, es todo tremendamente hipotético por toda una serie de complicaciones inherentes a la expresión de este gen así como de los efectos aparejados al mismo (la cuestión misma de la relación con cáncer no es nada casual).


Transcripción.

El proceso de la Transcripción es uno de los fenómenos más importantes en la biología. Este proceso consiste, esencialmente, en la producción de RNA transcrito a partir del DNA como molde de referencia. Al igual que en el caso de la Replicación, existen diferentes RNA-polimerasas (RNApol) pero en éste cada enzima tiene una función normalmente relacionada, de forma expresa, con un tipo de RNA diferente dentro de una serie de grupos. El RNA producido directamente a través de la Transcripción es siempre denominado como Transcrito Primario, ya que normalmente sufren modificaciones posteriores que serán objeto de otra entrada.

El proceso ocurre en tres fases canónicas: Iniciación, Elongación y Terminación. El paso de Iniciación consiste en la unión de todos los Factores de Transcripción (TF) oportunos al DNA; éstos son, en general, proteínas que se producen de forma constitutiva (continuada) o regulada por factores internos o externos. El posicionamiento de estos Factores de Transcripción sobre la hebra se da de acuerdo con secuencias prefijadas en los procariotas y eucariotas (en los procariotas es canónica la secuencia de Shine-Delgarno, por ejemplo, y en eucariotas la caja TATA) que aparecen en diferentes combinaciones, denominadas motivos y cajas y que constituyen lo que se denomina Promotor. La unión de los TFs apropiados permite, posteriormente, la unión de la RNApol que corresponda al gen, la unión de un primer de RNA y que se produzca la elongación.

Figura 1. Unión de los diferentes TFs (Factores de Transcripción) típicos de RNApol II en Eucariotas. Pinchad para aumentar la imagen.

Figura 2. Promotor típico de RNApol II. Los números indican distancia al punto de inicio del gen y de la transcripción. Los elementos con más de una letra en una misma posición indican que el elemento puede tener más de una secuencia válida.

La Elongación es, simplemente, la prolongación de la hebra de RNA a partir del primer en correspondencia complementaria con el DNA. Esto hace que la hebra que se transcribe, siempre, sea la hebra anti-sentido del DNA de cada gen, ya que el transcrito primario será siempre igual que el gen en la hebra con sentido.

Figura 3. Esquema general del proceso de Transcripción. Pinchad para aumentar la imagen.

La Terminación, el último paso del proceso, es la conclusión de la Transcripción, que se produce por el reconocimiento de ciertas secuencias y motivos en el extremo terminal de los genes y que producen el desacoplamiento de la RNApol.

Los detalles más relevantes del proceso estriban en que la Transcripción ocurre en ambas hebras y en sentidos completamente opuestos. De hecho, en procariotas y en mitocondrias y cloroplastos (orgánulos de las células eucariotas) la Transcripción puede ocurrir en un mismo gen en las dos hebras, lo que representa un enorme ahorro de espacio. Además, al producirse RNA a partir de DNA los nucleótidos de Adenina son complementados con nucleótidos de Uracilo, por lo que en la secuencia, aunque sea complementaria de la hebra con sentido, tiene U donde antes había T.

Por otro lado, hay un par de detalles bastante importantes que diferencian la Transcripción en Eucariotas y en Procariotas. En Procariotas, por ejemplo, el RNA transcrito para mRNA puede ser policistrónico, es decir, codificar varios genes a la vez en una misma hebra que luego son traducidos como proteínas separadas. En los Eucariotas esto nunca ocurre, cada proteína se transcribe y se traduce como una proteína separada. Sin embargo, muchos genes eucariotas tienen diferentes señales de iniciación y/o finalización de Transcripción, por lo que un mismo gen puede codificar diferentes proteínas al variar la longitud del transcrito correspondiente, lo que ocurre, normalmente, en función de los TFs que se acoplen al DNA en uno u otro extremo. Esto último ocurre por la interacción de diferentes factores y suele ser un fenómeno propio de genes con una regulación muy fuerte, propia del desarrollo de tejidos y órganos, o asociada a condiciones especiales que requieran adaptación de la célula.

Como conclusión, me gustaría señalar que este fenómeno es un reflejo de la enorme complejidad conceptual de la biología. El hecho de que las propias instrucciones de montaje de las piezas-máquinas que permiten la misma vida (las enzimas y proteínas) tengan una forma de regulación y control de su expresión con tantos niveles y que acumula una cantidad de información tan enorme es algo realmente asombroso dado que queda lejísimos de los más eficientes de los diseños informáticos. Sin embargo, tampoco hay que asombrarse, ya que en eso la vida nos lleva millones de años de ventaja y afinamiento y su proceso de control de calidad ha sido mucho más restrictivo que el de cualquier compañía de software.

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Imágenes tomadas del Molecular Biology of the Gene (Fifth Edition) de Watson et al. Editado por Cold Harbor Laboratory Press a través de Benjamin Cummings (Grupo Pearson).

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Transcripción.
Factores de Transcripción.